Reparo por Tecido Conjuntivo (FIBROSE)

- A destruição tecidual: ocorre na inflamação necrosante (inflamação crônica) acometendo células parenquimatosas e estroma (tecido de sustentação).
- A substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo denomina-se fibrose (cicatriz).
- Há várias etapas de cicatrização:
    - Angiogênese
    - Proliferação de fibroblastos
    - Deposição de matriz extracelular
    - Maturação e organização do tecido fibroso (remodelamento)
- Fatores de crescimento: no processo de remodelagem tecidual alguns fatores devem ser considerados como a regulação das metaloproteinases da matriz. Os fatores de crescimento estimulam a síntese de colágeno e de outras moléculas do tecido conjuntivo. A degradação do colágeno se dá pela ativação das famílias das metaloproteinases da matriz dependentes dos íons zinco para sua atividade. As metaloproteinases são colagenases intersticiais que clivam o colágeno fibrilar dos tipos I, II e III bem como a fibronectina; estromelisinas atuando sobre proteoglicanos, laminina, colágeno amorfo e fibronectinas. Uma vez formadas as metaloproteinases são rapidamente degradadas pela família dos inibidores teciduais específicos das metaloproteinases (TIMP) produzidos pelas células mesenquimatosas.

- Angiogênese: logo após a lesão tecidual haverá o que chamamos de angiogênese (neoformação vascular) – ocorrerá proliferação de células endoteliais e fibroblastos – um novo tecido é formado: tecido de granulação (freqüentemente edemaciado); há formação vascular (vasculogênese) onde uma rede vascular primitiva é formada através de angioblastos; e um processo denominado angiogênese ou neovascularização onde vasos preexistentes dão origem a novos vasos.
Neste processo de neovascularização ocorrerá degradação da membrana basal do vaso original; migração de células endoteliais para estímulo angiogênico; proliferação de células endoteliais e subseqüente maturação destas células (remodelamento) e por fim, recrutamento das células periendoteliais para sustentar os tubos endoteliais (vasculares).

Observe na figura abaixo os fatores envolvidos nestes processos acima descritos: VEGF atuando em receptores VEGF-R2 (promovendo a proliferação celular); VEGF-R1 promovendo a formação do tubo; estes dois processos determinam a vasculogênese enquanto que a angiogênese conta também com a ativação de angiopoetinas (Ang1-Tie2) para estabilização do vaso recém-formado; (Ang2-Tie2) tornando o endotélio mais responsivo ao controle negativo exercido pelo VEGF. Enquanto o processo de maturação ocorre fatores como PDGF e beta-TGF estão ativados.

Outros reguladores da angiogênese incluem as integrinas do tipo avß3 para manutenção dos vasos neoformados, motilidade e migração dirigida destas células; Trombospondinas 1, SPARC que desestabilizam as ligações entre células e matriz = angiogênese. Já as proteases (endostatinas) inibem a angiogênese (responsáveis pela remodelagem tecidual).

Processo de Fibrose (FIBROPLASIA) –

- Migração e proliferação de fibroblastos na lesão.
- Deposição de matriz extracelular.

    a) Proliferação de fibroblastos: há aumento de VEGF com formação de tecido de granulação responsável pelo aumento da permeabilidade vascular = formação de estroma provisório formado com crescimento de fibroblastos. Promovidos por IL-1, alfa-TNF, beta-TGF e PDGF.
    b) Deposição de matriz extracelular: colágenos são importantes na resistência da cicatriz.

Cicatrização das feridas –

- Processo inflamatório agudo – Regeneração parenquimatosa – parênquima + tecido conjuntivo – síntese de matriz extracelular – colagenização e resistência da ferida.
- Cicatrização por primeira intenção: incisões cirúrgicas e lacerações limpas, bordas são aproximadas e pequena quantidade de tecido fibroso é formado.
    - Ocorre por exemplo num corte cirúrgico – preciso!
    - Morte de um número limitado de células epiteliais e tecido conjuntivo
    - Ruptura da membrana basal epitelial
    - Espaço aberto é preenchido por sangue coagulado (crosta que recobre a ferida)
- 24h: Neutrófilos na margem da incisão – deslocam-se para os coágulos (interior)
- 48h: Células epiteliais projetam-se depositando membrana basal
- 72h: Neutrófilos trocados por macrófagos. Tecido de granulação invade o espaço da incisão – há grande produção de colágeno.
- 5° dia: Neovascularização máxima. Muito colágeno é observado na epiderme de espessura normal.
- 2ª Semana: Infiltrado de leucócitos, edema e eritema desaparecem. Há empalidecimento da incisão devido ao colágeno.

- Cicatrização por segunda intenção: lacerações com incapacidade de aproximação das margens da ferida, presença de material estranho, tecido necrótico e infecções. Vistas em grandes lesões epidérmicas.
    - Há perda de grande quantidade de tecido, por exemplo em infartos ou abscessos, as células são incapazes de recompor a arquitetura original do tecido. Muito tecido de granulação é formado.
    - Difere da cicatrização primária devido:
        - Reação inflamatória mais intensa
        - Quantidades bem maiores de tecido de granulação
        - Contração da ferida: cicatriz resultante é bem discreta devido a grande atividade de contração (miofibroblastos)

Resistência da Ferida –
    - Ao final da primeira semana pode-se remover as suturas – já temos 10% da resistência da pele original.
    - Ao final da terceira semana – teremos 70-80% da recuperação da pele original.

Aspectos que Influenciam na Cicatrização:
    1. Nutrição (vitamina C ou zinco por exemplo)
    2. Diabetes mellitus
    3. Aterosclerose
    4. Hormônios – glicocorticóides por exemplo
    5. Infecções
    6. Quimioterápicos e coagulopatias
    7. Corpos Estranhos
    8. Tamanho da Lesão
    9. Fatores Mecânicos

Aspectos patológicos no reparo das feridas –

    1. Formação inadequada de tecido de granulação: ulceração (vascularização inadequada) e ou ruptura da ferida.
    2. Formação excessiva dos componentes de reparo: excesso de colágeno pode originar uma tumefação elevada = quelóide. A proliferação inadequada de fibroblastos dará origem ao que chamamos de desmóides (fibromatoses agressivas).
    3. Contraturas (observada em pele de queimados).
    4. Deiscência do Ferimento (reabertura): herniações.

Processo de Cicatrização (seqüencial):

    a) Limpeza e Preparação: retirada do exsudato inflamatório, fibrina e tecido necrótico;
    b) Retração: miofibroblastos (aproximação e retração da ferida)
    c) Tecido de granulação: tecido rico em fibroblastos, células endoteliais, neovascularização intensa. Tecido é mole, cavernoso, incolor de sangramento fácil.
    d) Maturação: amadurecimento do colágeno depositado pelos fibroblastos, redução dos vasos sangüíneos e fibroplasia. Empalidecimento da ferida.
    e) Reepitelização: epitélio regenera-se quando a membrana basal for recomposta.
    f) Resistência: dada pelos miofibroblastos e colágeno (força tensil).