Reparo dos tecidos:

    a) regeneração (substituição das células danificadas)
    b) substituição por tecido conjuntivo = fibrose (cicatriz)

Controle do Crescimento Celular Normal –

Estímulos: morte celular, lesões ou deformações mecânicas dos tecidos.
Ciclo Celular e Potencial Proliferativo: G0; G1; S; G2; Mitose.

    1. Células lábeis: divisão contínua. Epitélios de superfície; epitélio gastrointestinal colunar e uterino; medula óssea e células hematopoéticas.
    2. Células Estáveis (Quiescentes): baixo nível de replicação (necessitam de estímulo). São exemplos: células parenquimatosas (fígado, rim e pâncreas); células mesenquimatosas (fibroblastos e músculo liso) e células endoteliais vasculares.

Obs. A regeneração celular pode não restabelecer a arquitetura original – se houver lesão da membrana basal a estrutura não é refeita originalmente.

    3. Células permanentes: células nervosas e células da musculatura esquelética e cardíaca.

Eventos moleculares no crescimento celular –

Sinalizações intracelulares:
    a) Autócrina: células respondem a sinalizações por elas mesmas produzidas – por exemplo em tumores e na hiperplasia epitelial.
    b) Parácrina: células produzem moléculas que afetam uma célula-alvo em estreita proximidade. Por exemplo no reparo das feridas.
    c) Endócrina: hormônios sintetizados por órgãos endócrinos atuando em alvos a longa distância (via corrente sangüínea).

Receptores de Superfície Celular –

- Crescimento celular é mediado por ativações de receptores de superfície: um determinado fator de crescimento interage com um receptor contido no citoplasma, núcleo ou mesmo na membrana plasmática.

1. Receptores com atividade intrínseca quinase:
    a. Domínio extracelular (para interação com o ligante)
    b. Única região transmembrânica
    c. Domínio citosólico: atividade tirosinoquinase e ou atividade serina-treonina.
    d. Receptor de Insulina
    e. Receptor de crescimento neuronal (NGF)

Exemplos de receptores tirosinoquinase: fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento fibroblástico (FGF) e fator de crescimento plaquetário (PDGF) dentre vários outros.
São fatores diméricos que contém duas regiões para a ligação com o receptor formando um dímero de receptor: a molécula receptora fosforila a outra no dímero – haverá fosforilação cruzada dos resíduos de tirosina, sendo o “start” para ativação de uma cascata de fosforilações seqüenciais com ativação da seqüência gênica de consenso e ativação de fatores transcricionais como c-fos, ras, erb-1 – Após a dimerização do receptor haverá autofosforilação do mesmo = criação de sítios de ligação para uma série de proteínas citosólicas com domínio src (domínios de tirosina fosforiladas). O esquema abaixo mostra o funcionamento da via chamada de MAP-quinase, muito relevante no crescimento celular e regulação do metabolismo da mesma.

2. Citocinas:
    a. Receptores da superfamília de receptores acoplados a tirosinoquinase
    b. Possuem um único segmento
    c. Promovem fosforilações de quinases – STAT ativando resíduos de serina e treonina.
    d. Via da jasnu-quinase: sistema JAK-STAT – quando houver ligação dos resíduos ativados pelo STAT no receptor há liberação do JAK.

3. Receptores sem atividade catalítica intrínseca:
    a. Domínio extracelular (ligante)
    b. Uma única região transmembrânica
    c. Domínio citosólico – associa-se diretamente a tirosinoquinases citosólicas. Por exemplo a superfamília das citocinas.

4. Receptores acoplados a proteína G:
    a. Possuem 7 alças transmembrânicas
    b. São exemplos os mais variados receptores: adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos, gabaérgicos, glutamaérgicos, etc.

Sistema de Transdução de Sinal –

- Sinais extracelulares – Sinais Intracelulares – MAP-quinase / PI-3 quinase / IP3 / AMPc / PLC / PLA2 / GMPc / JAK-STAT.

Regulação da Divisão Celular –

- Ciclinas (A,B,E).
- Conjunto de pontos de controle.
- Ciclinas executam suas funções ao formarem complexos com proteínas quinases ciclina dependente (CDK). Quando a célula passa para a fase G2 ocorre síntese de ciclina B que se liga a CDK1 constitutiva = entrada da célula na fase de mitose. Ciclina após realizarem sua atividade (fosforiladas) são degradadas pela via ubiquitina-proteassoma.
- As CDKs são reguladas por inibidores: p21 e p27 principalmente.
- A transição de G1-S é controlada pela fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb).
- A Rb seqüestra fatores de transcrição como o E2F – responsável pela transição da fase G0 para a fase G1. A medida que a célula progride no período G1 há aumento da ciclina D com ativação da CDK que hiperfosforila a proteína do retinoblastoma rompendo a ligação com E2F = entrada no período S do ciclo celular.
- Pontos de controle: mecanismos de vigilância – identificam os problemas na transcrição do DNA – por exemplo: ativação do p53 atuando e ativando, por sua vez, a p21, realizando a parada do ciclo celular e tentativa de reparo pelo GADD45. Se não houver o reparo a célula entrará em apoptose.
- Inibição do crescimento: inibição pode se dá por contato (célula-célula). Ativação do beta-TGF atuando sobre as fosforilações da serina e treonina quinase, SMAD e aumento do p27 diminuindo a taxa de CDK2 e conseqüentemente diminuindo a fosforilação do Rb.
- Fatores de Crescimento: importante na cicatrização de feridas. Podemos citar o EGF, alfa-TGF, PDGF (plaquetas), FGF, VEGF (vasculogênese) e beta-TGF.